En 1804, le Capitaine Merriwether Lewis et le Lieutenant William Clark mettent sur pied une expédition destinée à explorer les territoires inconnus et encore sauvages des États-Unis. Ils se heurtent très rapidement à une monstrueuse faune, et voient leurs propres hommes transformés en créatures végétales, après avoir été infectés par une terrible épidémie...

Lewis, Clark et les quelques survivants qui les accompagnent poursuivent leur avancée vers l'Ouest, mais se heurtent à une mortelle réalité : il est quasiment impossible de s'enfuir lorsque l'on est coincé sur un bateau au beau milieu d'une rivière...