La première mention que l'on trouve du Collège remonte au 10 mai 1566.

Un arrêt du Parlement de Toulouse rendu entre les syndics et consuls d'Uzès, d'une part, et le prévôt de l'église cathédrale de la ville, d'autre part, ordonne que « les revenus et fruits d'une prébende de ladite église seront employés à l'entretien d'un précepteur de bonnes vie et moeurs, qui, moyennant ce, sera tenu d'instruire les jeunes enfants de la ville et diocèse d'Uzès gratuitement, et dont l'élection se fera par l'évêque de la même ville, appelés les chanoines et consuls, et pourra si besoin est estre destitué par le même prélat, de l'avis du chapitre et consuls d'Uzès, enjoignant aux syndics et consuls de suivre l'exécution de ce dispositif à peine de 4 000 livres en leur propre et privé nom ».