Les nanites développées par le projet Rising Spirit, qui ont transformé Ray Garrison dit Bloodshot en arme vivante, ont maintenant infecté le corps de sa fille, menaçant de le détruire de l'intérieur. Accompagné de son fidèle Bloodhound et du mystérieux Shadowman, il n'a nul autre choix que de pénétrer dans le monde des morts pour espérer la sauver.