Pour sa dernière aventure, le jeune Indy part à la rencontre d'une ville aussi mystérieuse que romantique : Venise. Dans une atmosphère de carnaval, il se lance sur les traces d'un étrange personnage qui prétend avoir trouvé dans un recoin des plombs, un manuscrit du XIe siècle qui garantit la vie éternelle à quiconque entreprend sa lecture.