A partir de 1520, Charles-Quint et ses légistes fondèrent un système inquisitorial original, à partir des acquis des inquisitions médiévale et espagnole, soutenu idéologiquement par une législation civile réprimant l'hérésie sous toutes ses formes. Ce système inquisitorial, à l'apogée entre 1540 et 1566, se désagrégea à la suite de la déstabilisation provoquée par la révolte des Pays-Bas.